Гипергидроз сопровождается повышенной активностью потовых желез, хотя организму не требуется дополнительное охлаждение. Приступы могут возникать в покое, в прохладной обстановке или усиливаться при эмоциональном напряжении. Чаще всего проблема затрагивает ладони, стопы, подмышечные впадины и лицо. Первичная форма заболевания нередко появляется еще в детском или подростковом возрасте и часто встречается у нескольких членов одной семьи, тогда как вторичная развивается на фоне других заболеваний, гормональных нарушений либо приема лекарств. По оценке авторов исследования, первичный идиопатический гипергидроз встречается у 2–5% населения, а около двух третей пациентов имеют родственников с аналогичными симптомами.
Чтобы выяснить наследственные механизмы болезни, ученые выполнили полное экзомное секвенирование представителей 32 семей, где гипергидроз наблюдался на протяжении нескольких поколений. Все участники страдали формой заболевания, которая плохо поддавалась местной терапии. После анализа примерно 20 тысяч белок-кодирующих генов исследователи выделили 13 наиболее вероятных кандидатов и сосредоточились на генах потенциал-зависимых натриевых каналов.
Наиболее убедительная связь была выявлена для SCN10A, отвечающего за синтез натриевого канала NaV1.8. Редкие варианты этого гена обнаружили у шести из 32 пациентов, что составило 18,8%. Для сравнения, среди контрольной группы из 1304 человек аналогичные изменения присутствовали у 6,8% участников. Авторы подчеркивают, что сама по себе такая мутация не означает обязательного развития гипергидроза, поскольку подобные варианты встречались и у людей без установленного диагноза. Кроме того, исследование охватывало ограниченное число семей с наследственной формой заболевания.
Особое внимание специалисты уделили варианту p.R14L. Его выявили у мужчины, который с детства страдал выраженной потливостью головы, лица и туловища. Из-за симптомов ему приходилось неоднократно менять одежду в течение дня и отдавать предпочтение темным вещам. Такая же особенность наблюдалась у нескольких родственников по материнской линии. При этом мать пациента также была носителем этого варианта SCN10A, однако признаков заболевания у нее не было, что свидетельствует о неполной пенетрантности и возможном влиянии других генов либо внешних факторов.
Лабораторные исследования показали, что вариант p.R14L усиливает работу канала NaV1.8. Клетки с измененным белком демонстрировали примерно двукратное увеличение плотности электрического тока, а сам канал активировался при более низком напряжении. Это делает нервные клетки более восприимчивыми к возбуждению. Дополнительно исследователи обнаружили NaV1.8 в части нейронов симпатической нервной системы человека и мышей, включая клетки, передающие сигналы потовым железам с помощью ацетилхолина. Анализ показал, что нейроны с вариантом p.R14L сильнее реагировали на карбахол, который имитирует действие этого нейромедиатора.
Полученные результаты позволили предположить, что у части пациентов причиной заболевания становятся не сами потовые железы, а чрезмерная активность симпатической нервной системы. Для проверки этой версии ученые создали мышей с вариантом NaV1.8 p.R14L при помощи технологии CRISPR/Cas9. У животных площадь потоотделения оказалась примерно на 49% больше у самцов и на 50% больше у самок по сравнению с контрольной группой. После введения экспериментального ингибитора NaV1.8 A-887826 интенсивность потоотделения снизилась приблизительно на 70% у самцов и на 69% у самок. У животных, у которых ген этого канала был полностью выключен, количество выделяемого пота оказалось примерно на треть ниже нормы.
Исследователи также изучили противоположный вариант SCN10A — p.C1288W, обнаруженный у пациентки с ангидрозом, при котором потоотделение снижено. Такой вариант ослаблял работу NaV1.8, а мыши с аналогичным изменением выделяли на 35–37% меньше пота. Однако у сына этой пациентки, несмотря на наличие такого варианта, был диагностирован гипергидроз. Дополнительное обследование выявило у него изменение в гене AQP5, кодирующем аквапорин-5, участвующий в переносе воды через клетки потовых желез. Лабораторные эксперименты показали, что этот вариант повышает водопроницаемость клеток и потенциально способен компенсировать ослабление нервного сигнала.
Авторы отмечают, что работа имеет ряд ограничений. Исследование проводилось на небольшой группе семей с наследственным гипергидрозом, а значительная часть экспериментов выполнялась на клеточных культурах и генетически модифицированных мышах, физиология которых отличается от человеческой. Тем не менее полученные результаты позволяют предположить, что по крайней мере часть случаев первичного гипергидроза связана с нарушениями работы симпатической нервной системы, а не только с особенностями самих потовых желез.