Идеальный препарат – это такой препарат, воздействующий только на те клетки и нейроны, для лечения которых он предназначен, не имея при этом нежелательных побочных эффектов. Эта концепция особенно важна при лечении столь деликатного и сложного органа как человеческий мозг. Недавно ученые из Колд Спринг Харбор Лаборатори разработали механизм, который может привести к появлению совершенно нового метода лечения инсультов и судорог.
По словам профессора Хиро Фурукавы, старшего научного сотрудника, курировавшего эту работу, многое здесь сводится к химии.
Когда человеческий мозг получает травму, например, во время инсульта, его отдельные части начинают окисляться – это приводит к бесконтрольному выделению глутамата.
«Внезапно организм получает слишком много глутамата, который поражает NMDA-рецептор и заставляет его слишком часто запускаться», – отмечает Фуракава.
В здоровом мозге NMDA (N-метил-D-аспарагиновая кислота) рецептор отвечает за управление потоком электрически заряженных атомов (ионов) в или снаружи нейронов. «Срабатывание» этих сигналов имеет решающее значение для обучения и формирования памяти. Однако сверхактивные нейроны могут привести к катастрофическим последствиям. Аномальная активность NMDA-рецептора наблюдается при различных неврологических заболеваниях и расстройствах, таких как инсульт, судороги, депрессия и болезнь Альцгеймера, а также у людей, рожденных с генетическими мутациями.
Команда Фурукавы в сотрудничестве с учеными из Университета Эмори искала способ предотвратить чрезмерное срабатывание NMDA-рецептора, не затрагивая при этом нормально функционирующие участки мозга.
Предыдущая работа позволила выявить многообещающие соединения, названные 93-й серией, которые идеально подходят для достижения выбранной цели. Стремясь соединиться с NMDA-рецептором в кислой среде, эти соединения подавляют его активность даже при наличии глутамата, тем самым предотвращая чрезмерное срабатывание нейронов.
Однако соединения серии 93 иногда вызывают нежелательные последствия ингибирования NMDA-рецептора в здоровых частях мозга. Вот почему Фурукава и его коллеги решили узнать, как можно улучшить уникальные особенности 93-й серии. Их последние результаты подробно описаны в Nature Communications.
Используя метод, известный как рентгеновская кристаллография, исследователи смогли увидеть, что мотив на соединительных слотах серии 93 проникает в крошечный, ранее не замеченный карман NMDA-рецептора. Эксперименты показали, что этот карман особенно чувствителен к pH вокруг него.
«Теперь, когда мы видим pH-чувствительный карман внутри NMDA-рецептора, нам удастся создать другой каркас. Мы можем переделать химическое соединение серии 93 – назовем его серией 94 – таким образом, чтобы оно могло более эффективно вписаться в этот карман и получить более высокую чувствительность к pH. Пока что мы находимся в самом начале данного пути», – добавил Фурукава.